2026版更新内容

通用

• 指南中参考文献更新

NEUROB - 2A

• 神经母细胞瘤风险分类，脚注g修订：若DI信息缺失，根据其他可用因素分配风险；倍性可通过下一代测序（NGS）推断

NEUROB - 9

• 脚注dd修订：桥接治疗是否合适取决于反应程度

NEUROB - 11

• 最后一栏第一点修订：依氟鸟氨酸是缓解且对先前治疗有疾病反应患者的治疗选择

NEUROB - B (2 of 4)

• 成像原则，核成像，第一点第四子点修订：新型放射性示踪剂正在研发中，可能在特定患者中发挥作用，但目前数据不足，无法常规用于诊断成像和反应评估

NEUROB - D (4 of 13)

• 最后一点第一句修订：专家组建议对诱导治疗有部分缓解（PR）或更好反应的患者进行巩固治疗，不过也承认根据PR性质，桥接治疗改善反应可能合适

NEUROB - D (6 of 13)

• 全身治疗原则，高危疾病，延续治疗，最后一句修订：专家组建议临床医生与免疫治疗结束时缓解的患者讨论依氟鸟氨酸作为延续治疗选择

NEUROB - D (9 of 13)

• 全身治疗原则，高危疾病：延续治疗修订：适用于缓解、对先前全身药物至少有PR且完成抗GD2抗体巩固后免疫治疗的患者

NEUROB - D (10 of 13)

• 新增章节：全身治疗原则，复发/难治性疾病

NEUROB - E (1 of 5)

• 手术原则，第二点修订：多学科讨论手术风险/获益和最佳时机应包括外科医生、诊断和介入放射科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、病理学家和营养师

NEUROB - E (2 of 5)

• 手术原则，按风险组的手术方法
  • 第三点第二子点修订：原发肿瘤全切除是最佳选择，但如果切除关键/重要结构上的残留疾病会导致手术并发症、器官功能障碍和术后全身治疗延迟，则不应切除
  • 第四点第三子点修订：极端情况下，对于有腹腔间隔室综合征、严重呼吸窘迫或因肝肿大导致危及生命症状的婴儿，可考虑剖腹手术和放置腹腔造口袋以减轻腹腔压力

NEUROB - E (3 of 5)

• 手术原则
  • 手术管理：颈部和颈胸部，第一点修订：评估椎动脉、颈动脉、颈静脉、锁骨下血管、臂丛神经根是否被包绕，或是否延伸至中线或颅底，并确保正确识别和保留
  • 手术管理：胸腔
    • 第四点修订：胸腔镜方法可能适用于选择性病变
    • 第七点修订：若存在已知的脊髓内延伸，应与多学科团队讨论
    • 第八点第二句修订：对于多节段胸旁脊柱肿瘤，应术前评估并尽可能保留脊髓动脉分支，即使部分肿瘤原位保留

NEUROB - F (3 of 4)

• 治疗完成后的疾病监测/随访
  • 检查/成像，第二行第一点第五子点修订：糖化血红蛋白（HbA1c）、铁蛋白和生殖健康实验室检查（促卵泡激素[FSH]、促黄体生成素[LH]、抗苗勒管激素、抑制素B）

NEUROB - I

• 晚期效应监测
  • 全身治疗完成后≥2年的晚期效应监测，第二点从非高危疾病移至此处：参考COG survivorship指南进行甲状腺、心脏、肺、肾、骨骼、生殖健康、后续癌症（特别关注甲状腺和肾脏）和其他治疗相关晚期效应的适当筛查和咨询

诊断性检查

组织采样

• 局限性疾病，尤其无影像定义危险因素（IDRFs）时，考虑手术切除；活检时，若微创方法无法获取足够组织，开放活检可能更合适
• 多次芯针活检可能提供足够组织；需考虑标本的全面组织学和分子评估；获取足够组织时，鼓励用于研究
• 不推荐细针穿刺抽吸
• 经验丰富的病理学家审查冰冻切片以确定标本是否充足

双侧骨髓穿刺和活检

• 罕见情况下，骨髓可能是唯一诊断材料来源，应尽力获取用于全面生物标志物检测的材料

额外检查

病史和体格检查

• 注意腹部检查有无肿块和器官肿大；全面神经系统检查

家族史

• 注意有神经母细胞瘤或其他儿童癌症的亲属

其他考虑

• 必要检查
  • 全血细胞计数（CBC）及分类
  • 综合代谢面板
  • 高香草酸（HVA）/香草扁桃酸（VMA）：仅骨髓为诊断组织或初始不进行活检时，为诊断必需
• 特定情况下有用的检查
  • 肝脏受累或有出血风险时，检查凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR）
  • 可考虑检查乳酸脱氢酶（LDH）、铁蛋白
  • 育龄患者进行妊娠试验
  • 接受全身治疗患者
    • 含铂化疗时进行听力测试
    • 含蒽环类化疗时进行超声心动图和心电图检查
    • 可能接受广泛烷化剂治疗患者，咨询生育专家讨论生育保存选项和时机

病理学原则

取样

• 病理工作流程应满足组织学诊断、预后分类和生物标志物分析需求
• 组织要求
  • 根据临床标准和治疗风险分层确定评估项目，临床试验可能需额外检测
  • 典型组织考虑
    • 初次诊断（肿瘤或转移灶）：手术切除、>1 cm³的切开活检、至少10个16号针获取的20 - 30 mm长组织芯
    • 双侧骨髓活检和凝血块切片可能不足以评估INPC相关特征
• 满足组织数量要求有挑战，有时需开放手术获取样本
• 了解所需组织量和状态可提高检测完成率
• 建议病理、肿瘤、外科和放射科医生协作取样

组织学分类

• 依据ICCR和INPC进行诊断
• 使用治疗前诊断样本确定INPC
• 神经母细胞瘤组织学诊断常基于H&E染色，小样本、特殊部位或未分化亚型可用免疫组化染色
  • 神经元标记物：嗜铬粒蛋白、突触素
  • 神经嵴标记物：PHOX2B、酪氨酸羟化酶
• INPC将外周神经母细胞瘤分为两个预后组（FH和UH）
  • 肿瘤分类和亚型
    • 神经母细胞瘤（少雪旺氏基质）：未分化、低分化、分化亚型
    • 节细胞神经母细胞瘤，结节型（复合，多雪旺氏基质/基质主导和少基质）：确定神经母细胞瘤成分的分化等级
    • 节细胞神经母细胞瘤，混合型（多雪旺氏基质）
    • 节细胞神经瘤（雪旺氏基质主导）
    • 活检样本诊断节细胞神经母细胞瘤，混合型或节细胞神经瘤需注明可能存在取样问题
  • 有丝分裂和核碎裂指数（MKI）
    • 通过估计每5000个神经母细胞的有丝分裂和核碎裂核数评估
    • 神经母细胞瘤和节细胞神经母细胞瘤结节型的神经母细胞成分分为低、中、高MKI三类
  • 诊断时年龄

生物标志物检测考虑

• 预后
  • 主要治疗的风险分层依赖肿瘤生物标志物分析
  • MYCN扩增与侵袭性疾病相关，需对所有神经母细胞瘤和节细胞神经母细胞瘤结节型的神经母细胞瘤结节进行评估，可通过FISH、微阵列或NGS检测
  • 节段性染色体畸变（SCAs）可能与侵袭性疾病相关，可通过微阵列或NGS检测
  • 倍体评估肿瘤细胞内DNA含量，可通过流式细胞术或NGS估计
• 确定靶向治疗机会
  • 生物标志物导向疗法在神经母细胞瘤等儿科实体瘤中出现
  • ALK扩增和序列变异可预测复发/难治性疾病患者对靶向药物的反应
  • 研究和药物发现发展，可能需更多治疗生物标志物检测
• 检测方法选择
  • NGS：广泛可用，适用于FFPE组织，推荐同时评估MYCN扩增、SCAs和ALK改变
  • FISH和染色体微阵列可评估标准预后生物标志物状态，但无法识别ALK和其他神经母细胞瘤相关基因的序列变异
• 偶然发现种系改变
  • 单基因或多基因面板检测会发现与癌症易感性或其他种系遗传疾病相关的基因组改变
  • 根据家族史、临床表现或肿瘤生物标志物分析结果，可能需专门的种系检测
  • 遗传咨询师和分子实验室专业人员有助于解决变异病因问题和支持患者及家属

影像学原则

一般原则

• 神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤和节细胞神经瘤是起源于胚胎神经嵴的交感神经系统肿瘤，影像学表现相似
• 根据患者年龄和影像学表现怀疑神经母细胞瘤诊断
• 初始评估的影像学检查组合取决于症状和疑似疾病部位
• 神经母细胞瘤局部扩展包括血管包绕、邻近软组织和器官浸润、脊柱浸润
• 约50%患者为局部或区域疾病，约35%患者诊断时有区域淋巴结转移
• INRG制定了INRG分期系统和风险分类系统，对影像学有重要影响
• 修订的INRC使用RECIST标准测量软组织疾病

影像学目标

• 识别与神经母细胞瘤一致的特征
• 评估是否存在IDRFs以将肿瘤分类为L1或L2疾病
• 帮助估计局部肿瘤切除的手术风险
• 评估区域和远处转移疾病的存在和程度
• 便于治疗后反应评估和疾病监测

超声

• 怀疑儿童腹部或盆腔肿瘤时，超声常作为首次检查
• 超声无辐射，但观察者间重复性低，对高度钙化肿瘤评估有限
• 超声可作为初始筛查，诊断时需磁共振或CT进行准确分期和治疗计划

CT/MRI

• MRI和CT常用于软组织疾病成像，取决于可用性和机构专业知识
• CT快速、广泛可用，对钙化检测优越，减少镇静需求
• MRI对评估脊柱受累优越，无电离辐射
• 初始评估时，尤其是肿瘤位于脊柱旁时，可同时进行CT和MRI
• 两者均可显示原发性肿瘤和肝、淋巴结、骨和皮肤转移的典型特征

核医学成像

• I - 123（I - 123 MIBG）用于神经母细胞瘤成像，尤其是转移部位
  • 尽可能在切除原发肿瘤前进行
  • 6个月以下、局部肾上腺肿瘤最长直径≤3.1 cm（实性）或5 cm（>25%囊性成分）患者无需检查
  • 2个月以下或体重<2.5 kg、疑似肾上腺原发性肿瘤患者可延迟基线I - 123 MIBG成像
  • 新型放射性示踪剂在研发中，但目前数据不足，无法常规用于诊断成像和反应评估
• MIBG是去甲肾上腺素类似物，90%神经母细胞瘤肿瘤有摄取
• MIBG成像对识别转移疾病是首选检查，I - 123 MIBG是诊断成像首选，I - 131 MIBG在资源有限地区有用
• 除MIBG全身平面闪烁显像外，有条件时应在已知或疑似疾病部位进行SPECT或SPECT/CT
• 需按机构指导进行甲状腺保护
• MIBG肿瘤摄取通过身体节段半定量评分解释，北美常用改良居里评分
• 神经母细胞瘤肿瘤不摄取MIBG或MIBG成像与解剖成像不相关时，FDG - PET/CT或PET/MRI是有用的替代或补充诊断工具

IDRFs描述

• 多体腔室：同侧肿瘤在两个体腔室扩展
• 颈部：肿瘤包绕颈动脉、椎动脉和/或颈内静脉，延伸至颅底，压迫气管
• 颈胸交界处：肿瘤包绕臂丛神经根、锁骨下血管、椎动脉和/或颈动脉，压迫气管
• 胸部：肿瘤包绕主动脉和/或主要分支，压迫气管和/或主支气管，下纵隔肿瘤浸润T9 - T12椎体水平肋椎关节
• 胸腹交界处：肿瘤包绕主动脉和/或腔静脉
• 腹部和盆腔：肿瘤浸润肝门和/或肝十二指肠韧带，包绕肠系膜上动脉分支，包绕腹腔干和/或肠系膜上动脉起源，侵犯一个或两个肾蒂，包绕主动脉和/或腔静脉，包绕髂血管，盆腔肿瘤越过坐骨切迹
• 脊髓内肿瘤扩展：脊髓内肿瘤扩展，轴向平面超过三分之一脊髓腔受侵，髓周软脑膜间隙不可见或脊髓信号异常
• 邻近器官和结构浸润：心包、膈、肾、肝、十二指肠胰腺块和肠系膜

国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分期

肿瘤分期描述

• L1：局限肿瘤，不涉及重要结构，局限于一个体腔
• L2：局部 - 区域肿瘤，有一个或多个国际疾病风险因素（IDRFs）
• M：远处转移疾病（除MS期肿瘤）
• MS：＜18个月儿童的转移疾病，转移限于皮肤、肝脏和/或骨髓（＜10%受累）

神经母细胞瘤风险分类

临床分期

• L1
  • MYCN未扩增，任何年龄，任何特征，低风险
  • MYCN扩增，完全切除，低风险
  • MYCN扩增，未完全切除，高风险
• L2
  • MYCN未扩增，<18个月，任何特征，中风险
  • MYCN未扩增，18个月 - <5年，有利组织学（FH），中风险
  • MYCN未扩增，18个月 - <5年，不利组织学（UH），高风险
  • MYCN未扩增，≥5年，分化型，中风险
  • MYCN未扩增，≥5年，未分化或低分化，高风险
  • MYCN扩增，任何年龄，任何特征，高风险
• M
  • MYCN未扩增，<12个月，任何特征，中风险
  • MYCN扩增，<12个月，任何特征，高风险
  • MYCN未扩增，≥12 - <18个月，UH、DNA指数（DI） = 1或节段性染色体畸变（SCA +），高风险
  • MYCN未扩增，≥12 - <18个月，FH、DI >1且SCA - （2B类），中风险
  • MYCN扩增，≥12 - <18个月，任何特征，高风险
  • 任何MYCN状态，≥18个月，任何特征，高风险
• MS
  • MYCN未知，<12个月，有症状，中风险
  • MYCN未扩增，<12个月，UH、DI = 1或SCA +，中风险
  • MYCN未扩增，<12个月，无症状、FH、DI >1且SCA - ，低风险
  • MYCN扩增，<12个月，任何特征，高风险
  • MYCN未扩增，12 - <18个月，UH、DI = 1或SCA +，高风险
  • MYCN未扩增，12 - <18个月，FH、DI >1且SCA - ，中风险
  • MYCN扩增，12 - <18个月，任何特征，高风险

风险分类原则

• 风险分类基于近几十年的结果数据，事件无进展生存率（EFS）和总生存率（OS）受年龄、INRG分期、MYCN状态、组织病理学、SCAs和DI等关键预后风险因素影响
• 治疗对结果有重大影响，风险分类应在治疗开始前进行
• 低风险：5年EFS 90.7% ± 1.0%，5年OS 97.9% ± 0.5%
• 中风险：5年EFS 85.1% ± 1.4%，5年OS 95.8% ± 0.8%
• 高风险：5年EFS 51.2% ± 1.4%，5年OS 62.5% ± 1.3%

手术原则

术前评估

• 用CT或MRI评估原发肿瘤可切除性，评估IDRFs的存在
• 多学科讨论手术风险/获益及最佳时机，成员包括外科医生、放射科医生、肿瘤内科医生等
• 若不适合直接切除，进行活检以获取诊断和风险分层的足够组织

手术一般原则

• 了解神经母细胞瘤异质性，确定手术时机和范围
  • 中危患者常需手术和化疗结合，有手术并发症风险时先进行新辅助化疗
  • 高危患者切除前几乎都需新辅助化疗
• 所有风险组手术应减少并发症和死亡率，避免切除重要结构，保留器官功能

肿瘤活检原则

• 诊断时无法或不建议切除时进行活检
  • 一般适用于转移性疾病患者
  • 一般适用于L2肿瘤患者
• 切开活检收集>1 cm³新鲜活组织
• 核心活检收集至少10个核心，确保标本适合生物标志物分析
• 活检时病理学家评估确保组织有活力且可诊断

不同风险组手术方法

• 低危
  • INRG L1期肿瘤患者手术切除常可治愈，能安全手术且可避免化疗时进行切除
• 中危
  • 根据IDRFs和风险因素分析决定是否术前化疗后切除，手术并发症风险高时考虑新辅助化疗
  • 初始全身治疗后可尝试全切除，保留重要结构和器官功能
  • 切除时机取决于初始治疗反应和手术风险评估
• 高危
  • 诱导治疗完成前手术，多周期化疗后延长术前治疗不能进一步降低手术风险
  • 原发肿瘤全切除最佳，但不切除粘连关键结构的残留病灶
  • 不建议切除相邻器官，可留下浸润相邻器官的肿瘤
  • 避免肾切除术
  • 血管包裹肿瘤需识别、分离和清除主要血管，可分段切除
  • 切除粘连或相邻原发肿瘤的淋巴结，不要求切除远处淋巴结
• INRG MS期婴儿特殊考虑
  • 安全时对原发或转移肿瘤活检进行组织学和生物学研究
  • <3个月婴儿有手术并发症风险，必要时先进行全身治疗，安全时再活检
  • 极端情况下考虑剖腹手术和放置储袋缓解腹腔压力

不同部位手术管理

• 颈和颈胸
  • 评估动脉、静脉、神经等结构，确保识别和保留
  • 评估气管压迫情况
  • 考虑合适手术切口
  • 确保神经识别和保留，考虑术中神经监测
  • 告知患者/家属术后霍纳综合征可能
  • 不进行完全颈淋巴结清扫
• 胸腔
  • 评估肿瘤包裹大血管情况
  • 评估气管压迫情况
  • 大肿瘤或累及关键结构用开胸手术，部分病变可用胸腔镜手术
  • 避免神经附近激进操作
  • 术前评估脊柱侵犯情况，避免损伤神经根
  • 有脊髓内侵犯时多学科讨论
  • 术前评估脊髓动脉分支并尽量保留
  • 小心解剖避免胸导管损伤，检查淋巴漏
• 腹部/肾上腺/腹膜后/盆腔
  • 评估肿瘤浸润血管情况，不损害主要血管，必要时获得血管控制
  • 避免肾切除术
  • 注意输尿管损伤
  • 相关时术前MRI评估神经和骶骨受累，盆腔肿瘤考虑神经监测
  • 根据肿瘤位置和关系考虑腹腔镜手术
• 椎旁
  • 术前详细神经检查并记录缺陷
  • 术前脊柱MRI检查
  • 紧急多学科评估，考虑快速化疗，诊断时很少进行椎板切除术
  • 系统治疗后神经症状恶化需重新评估

手术并发症

• 术中并发症因部位而异
• 浸润性肿瘤有出血风险，必要时术前规划或术中咨询
• 可能发生神经损伤，考虑修复
• 有损伤风险时可留下少量残留肿瘤，记录切除范围

系统治疗原则

参考文献

• Mody R等研究难治或复发神经母细胞瘤儿童使用伊立替康、替莫唑胺和地努图昔单抗联合GM - CSF治疗情况
• Muñoz JP等研究原发性难治性高危神经母细胞瘤患者早期挽救性化疗 - 免疫治疗情况
• 其他多项研究涉及不同治疗方案及相关因素对神经母细胞瘤的影响

低风险和中风险疾病

• 低风险和中风险神经母细胞瘤患者生存率高，近期临床试验关注减少有利生物学患者的治疗
• 过去20年，神经母细胞瘤的分期系统、风险分类系统和反应标准定义已演变，本指南基于非高风险疾病临床试验数据，并过渡到当前系统
• 除完全切除的INRG L1疾病患者外，肿瘤细胞中检测到MYCN扩增会导致患者被分配到高风险组
• 低风险INRG L1肿瘤治疗方法为手术切除，6个月以下、肾上腺肿瘤最大直径≤3.1 cm（实性）或5 cm（至少25%囊性成分）婴儿建议观察；无症状、有利生物学肿瘤的INRG MS疾病患者也建议观察
• 中风险治疗包括中等强度多药化疗和手术切除
  • COG研究ANBL0531旨在减少有利生物学患者的化疗周期，以肿瘤体积减少评估疾病反应
  • 目前神经母细胞瘤反应标准已更新，委员会支持在非高风险患者中使用体积或一维评估肿瘤反应
• 初始化疗未达到目标肿瘤缩小的患者，应进行多学科讨论，可考虑手术切除、额外化疗或活检评估组织学分化
• SIOPEN治疗方案也可考虑

中风险化疗

• COG ANBL0531方案：卡铂/环磷酰胺/多柔比星/依托泊苷，不同周期药物组合不同，化疗剂量根据年龄和体重调整
• SIOPEN方案：卡铂/依托泊苷与环磷酰胺/多柔比星/长春新碱交替，不同亚组周期数不同
• 成像未达到充分反应且有未分化存活肿瘤时，可考虑后续化疗

低风险疾病治疗

风险分类

• 低风险 -> 进入阶段评估

阶段

• L1 -> 评估临床情况
• MS -> 评估临床情况

临床情况

• <6个月婴儿，孤立肾上腺肿块<5 cm直径 -> 观察
• 其他 -> 手术切除
• 无症状且生物学特征有利 -> 观察

术后评估

• 手术后至少1个月进行新的基线成像 -> 进入监测阶段

监测

• 临床需要时使用超声监测

中风险疾病治疗

局部肿瘤

• 所有有利生物学特征 -> 2周期化疗
• 特定情况（<365天，不同组织学和DI、SCA组合） -> 4周期化疗
• 特定情况（365 - <547天，UH；<365天，SCA） -> 8周期化疗

阶段M

• <365天，所有有利生物学特征 -> 4周期化疗
• <365天，≥1不利生物学特征；365 - <547天，FH、DI >1、无SCA -> 8周期化疗

阶段MS

• <3个月，进行性肝肿大或有症状，所有有利生物学特征 -> 2周期化疗
• 有症状，不利生物学特征 -> 4周期化疗

治疗反应

• ≥部分缓解（PR）或完全缓解（CR） -> 监测
• <PR或<CR -> 多学科讨论手术或额外化疗

高危神经母细胞瘤全身治疗原则

高危疾病概述

• 新诊断高危神经母细胞瘤患者5年无事件生存率约51%，多模式治疗分诱导、巩固和巩固后阶段，数据多来自3期试验，鼓励参与临床试验

诱导治疗

• 目标是减轻疾病负担，多药化疗联合手术切除原发肿瘤，同时采集自体外周血干细胞
• 北美诱导方案缺乏前瞻性随机对照数据，多基于顺铂和烷化剂密集方案，不同方案诱导结束反应率相似，毒性考量促使方案演变
• 推荐ANBL12P1或ANBL1531的5周期诱导方案为首选，ANBL0532的6周期方案也可接受，其他达到相似反应率的方案可作为替代
• 正在研究提高诱导治疗的策略，如早期使用ALK抑制剂、I - 131 MIBG或抗GD2单克隆抗体治疗，但目前仅推荐在临床试验中使用
• 诱导治疗还包括手术切除原发肿瘤及区域淋巴结，建议初始减瘤化疗后手术，目标是大体全切除，无法实现时建议次全切除
• 诱导结束时需全面评估疾病，反应差患者预后较差，但现代巩固治疗对诱导反应不佳患者仍可能有效
• 诱导反应达到部分缓解（PR）或更好的患者进入巩固治疗，进展（PD）患者采用非清髓治疗，微小缓解（MR）或疾病稳定（SD）患者需个体化决策

巩固治疗

• 标准巩固阶段包括大剂量化疗联合自体干细胞救援和原发部位巩固放疗，北美还对诱导结束时残留转移病灶放疗
• 大剂量化疗联合自体干细胞救援是高危神经母细胞瘤治疗标志，但需进一步研究不依赖此方法的巩固治疗
• 多数高危患者推荐连续两轮大剂量化疗联合自体干细胞救援的串联移植（1类推荐），基于COG ANBL0532试验
• 两类特殊高危患者可考虑单轮大剂量化疗联合自体干细胞救援，历史数据显示预后较好
• 欧洲基于试验结果推荐BuMel作为预处理方案，COG ANBL12P1试验证明其可行性，但在北美治疗中的作用未明确
• 原发肿瘤放疗通常在大剂量化疗联合干细胞救援恢复后进行，常用剂量21.6 Gy，不推荐扩大放疗野或增加剂量策略
• 推荐对诱导结束时残留转移病灶放疗，但并非所有部位都可行，移植恢复后放疗前重复成像可辅助决策

巩固后治疗

• 历史上巩固后治疗为6周期异维A酸，现标准方案为抗GD2单克隆抗体dinutuximab + 细胞因子 + 异维A酸（1类推荐）
• SIOPEN HR - NBL1试验表明白细胞介素 - 2不改善预后且增加毒性，COG高危方案不再使用
• 其他抗GD2抗体如dinutuximab beta联合异维A酸在欧洲常用，非随机比较显示疗效较好

维持治疗

• Eflornithine在多中心单臂2期试验中显示对高危神经母细胞瘤患者有益，2023年12月FDA批准用于巩固后免疫治疗达到PR或更好的患者，推荐临床医生与缓解患者讨论使用
• 依氟鸟氨酸是缓解且对先前治疗有疾病反应患者的治疗选择（2B类）
• 全身治疗原则，高危疾病：延续治疗修订：适用于缓解、对先前全身药物至少有PR且完成抗GD2抗体巩固后免疫治疗的患者

疾病评估

• 治疗前分期评估后，手术切除前对原发部位进行解剖成像，诱导结束、巩固后开始和治疗结束时进行全面疾病评估
• 诱导结束时MIBG阳性病灶>5个的患者，高剂量化疗联合干细胞救援恢复后建议重复I - 123 MIBG扫描，巩固后治疗中期推荐I - 123 MIBG扫描

器官功能评估

• 高危神经母细胞瘤治疗强度大，治疗期间需频繁实验室监测，巩固大剂量治疗前评估肾功能，常规监测心脏和听力功能

青少年和成人患者治疗

• 高危神经母细胞瘤主要发生于儿童，青少年和成人患者较少，治疗应遵循高危治疗原则，但需根据合并症和治疗耐受性个体化处理

化疗诱导方案

• 儿童化疗剂量采用剂量分档，给出6周期化疗方案具体用药和剂量，第6周期目前未使用

化学免疫治疗方案

• 可作为桥接治疗，介绍ANBL1221和Irinotecan/Sargramostim/Temozolomide + Naxitamab - gqgk方案具体用药和剂量

巩固治疗大剂量化疗方案

• 包括串联移植、单移植选项1和单移植选项2的具体用药和剂量

巩固后治疗方案

• 给出Isotretinoin/Sargramostim + Dinutuximab方案6个周期具体用药和剂量

维持治疗方案

• 符合特定标准的患者可考虑Eflornithine，根据体表面积（BSA）给出不同剂量

复发/难治性疾病治疗

• 治疗需个体化，考虑复发时间、疾病范围、MIBG亲和力、既往治疗及毒性、临床状况和器官功能、分子特征等因素
• 鼓励患者参与临床试验，抗GD2抗体联合细胞毒性化疗是首次复发或难治时常用方案，不同组合显示抗肿瘤活性
• Naxitamab - gqgk获批用于特定复发/难治高危神经母细胞瘤患者，GD2导向治疗不适用时可考虑I - 131 MIBG
• 复发时肿瘤有可操作异常的患者可使用靶向药物，建议重复生物标志物分析，ALK抑制剂对ALK基因异常患者有活性
• 特定情况下可采用外照射放疗和/或手术，二次或多次复发可考虑重新使用化疗联合GD2导向抗体治疗

放射治疗原则

高危神经母细胞瘤患者放疗一般原则

• 放疗适用于几乎所有高危神经母细胞瘤患者，极少数非高危患者（如症状性MS期且器官功能障碍对化疗反应不佳者）可考虑，需多学科讨论
• 放疗在大剂量化疗联合干细胞救援后进行，除非有急诊放疗指征
• 可采用调强放疗（IMRT）或质子治疗减少副作用
• 原发部位必照射，转移部位仅在诱导化疗后有活动病灶（MIBG/FDG摄取和/或软组织肿块＞1cm³）时照射，且与原发部位同时照射
• 并非所有转移部位都适合外照射放疗，移植恢复后放疗前一般不常规复查影像，但特定情况下有助于决策，放疗残留转移病灶有一定益处但未国际推广

模拟

• 患者CT模拟时应仰卧并适当固定
• 有呼吸运动的靶区推荐使用四维CT（4D - CT）
• 椎旁部位可考虑加用MRI模拟

靶区体积定义

• 原发部位
  • 大体肿瘤体积（GTV）：包括术后瘤床、残留病灶和初始受累区域淋巴结，若术前切除则基于诊断时肿瘤体积
  • 临床靶体积（CTV）：GTV + 1cm，限于解剖边界
  • 有呼吸运动时使用内靶体积（ITV），基于4D - CT
  • 计划靶体积（PTV）：CTV + 0.3 - 0.5cm，依机构标准、固定方法和影像验证方式而定
• 转移部位
  • 转移GTV（mGTV）：诱导化疗后体积
  • 转移CTV（mCTV）：mGTV + 1cm，限于解剖边界
  • 转移PTV（mPTV）：mCTV + 0.3 - 0.5cm，依机构标准、固定方法和影像验证方式而定

剂量定义

• 原发部位和受累区域淋巴结：21.6Gy，1.8Gy/次
• 诱导化疗后有活动病灶的转移部位：21.6Gy，1.8Gy/次

危及器官（OAR）剂量限制

• 对侧肾脏：V18Gy＜25%，平均剂量≤14.4Gy
• 同侧肾脏：平均剂量≤18Gy，V14.4Gy＜100%，V18Gy＜75%
• 肝脏：平均剂量＜18Gy
• 椎体（PTV累及椎体时）：最低18Gy以防止不对称生长
• 双侧肺：V20Gy＜30%
• 同侧肺：V20Gy＜30%
• 对侧肺：V20Gy＜10%

急诊放疗

• 指征：肝肿大致呼吸窘迫、眼眶或视路疾病致视力丧失
• 剂量：4.5Gy，1.5Gy/次

疗效评估

原发部位

• 完全缓解：原发部位残留软组织<10 mm，MIBG或FDG - PET摄取完全消失
• 部分缓解：原发部位最长直径减少≥30%，MIBG或FDG - PET摄取稳定、改善或消失
• 疾病稳定：原发部位既无足够缩小达到部分缓解，也无足够增大达到疾病进展
• 疾病进展：最长直径增加>20%，且绝对增加至少5 mm

转移骨/软组织

• 完全缓解（CR）：非原发靶病灶和非靶病灶直径＜10mm，靶病灶短径＜10mm，非原发灶MIBG或FDG - PET摄取完全消失
• 部分缓解（PR）：非原发靶病灶直径总和较基线减少≥30%，非靶病灶稳定或缩小，无新病灶，MIBG绝对骨评分降低≥50%或FDG - PET阳性骨病灶数量减少≥50%
• 疾病稳定（SD）：非原发灶未达PR或PD标准
• 疾病进展（PD）：出现新的MIBG或FDG - PET阳性软组织病灶，新的经活检证实的神经母细胞瘤或节细胞神经母细胞瘤软组织病灶，新的MIBG阳性骨病灶，新的FDG - PET阳性骨病灶且有CT/MRI表现或经组织学证实，靶软组织病灶直径总和增加＞20%且绝对值增加≥5mm，相对MIBG骨评分≥1.2

骨髓

• 完全缓解（CR）：复查骨髓无肿瘤浸润
• 疾病稳定（SD）：复查骨髓肿瘤浸润＞5%，未达CR、微小疾病（MD）或PD标准
• 微小疾病（MD）：骨髓肿瘤浸润≤5%且持续存在，或原本无浸润现浸润≤5%，或原本浸润＞20%现浸润＞0%且≤5%
• 疾病进展（PD）：原本无浸润现浸润＞5%，或原本有浸润现增加＞2倍且浸润＞20%

总体疗效

• 完全缓解（CR）：所有组件均为CR
• 部分缓解（PR）：至少一个组件为PR，其他组件为CR、MD（骨髓）、PR或基线未受累
• 轻微缓解（MR）：至少一个组件为PR或CR，至少一个其他组件为SD，无组件为PD
• 疾病稳定（SD）：一个组件为SD，其他组件无优于SD或基线未受累，无组件为PD
• 疾病进展（PD）：任何组件为PD

国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）特点

• 尿儿茶酚胺水平（HVA和VMA）变化不影响疗效评估
• 锝 - 99m（99mTc）闪烁显像不应用于疗效评估
• 疗效评估时间要求因治疗方案和风险组而异
• 新型放射性示踪剂评估疗效数据不足，暂未纳入INRC

治疗完成后疾病监测/随访

低危

• 仅观察：无相关检查
• 手术切除患者
  • 临时病史和体格检查：第1年约每3个月1次，第2年每6个月1次，第3年每6 - 12个月1次，之后按需
  • 实验室检查：可考虑检测儿茶酚胺水平
  • 影像学检查：原发部位超声，第1年约每3个月1次，第2 - 3年每6 - 12个月1次，之后按需

中危

• 临时病史和体格检查：第1年约每3个月1次，第2年每6个月1次，第3 - 5年每年1次，考虑听力评估
• 实验室检查：可考虑检测儿茶酚胺水平，骨髓受累时查血常规，定期查肌酐、甲状腺功能等
• 影像学检查：原发部位CT或MRI，MIBG - 亲和肿瘤用I - 123 MIBG扫描，MIBG非亲和肿瘤用FDG - PET扫描

高危

• 临时病史和体格检查：第1年每3个月1次，第2 - 5年每6个月1次，持续评估生长参数
• 实验室检查：可考虑检测儿茶酚胺水平，定期查血常规、电解质、甲状腺功能、糖化血红蛋白（HbA1c）、铁蛋白和生殖健康实验室检查（促卵泡激素[FSH]、促黄体生成素[LH]、抗苗勒管激素、抑制素B）等，每年听力评估，按需进行超声心动图和肺功能检查
• 影像学检查：原发部位CT或MRI，MIBG - 亲和肿瘤用I - 123 MIBG扫描，MIBG非亲和肿瘤用FDG - PET扫描
• 双侧骨髓穿刺和活检：治疗结束时阴性则按需进行

远期效应监测

全身治疗结束≥2年后

• 远期效应和生存护理因人而异，建议为每个患者制定个性化生存护理计划
• 参考COG生存指南进行甲状腺、心脏、肺、肾、骨、生殖健康、后续癌症（特别关注甲状腺和肾脏）等相关筛查和咨询

高危疾病

• 高危患者（尤其是接受清髓治疗者）易出现听力障碍、内分泌缺陷、生长障碍等，常见远期效应还包括慢性肾病、生育能力受损、心脏毒性、神经认知障碍、慢性肺病、第二恶性肿瘤
• 重视铂类化疗和依氟鸟氨酸导致的感音神经性听力损失筛查，听力受损儿童应转诊至听力或耳鼻喉团队确定后续评估计划
• 高危患者有神经认知障碍风险，受慢性健康状况和治疗影响
• 部分高危患者可考虑生育力保存，化疗前转诊至生育专家讨论

非高危疾病

• 非高危患者化疗累积剂量低，放疗少，远期毒性风险低，但患者情况多样，化疗暴露量差异大

副肿瘤综合征原则

胃肠道：血管活性肠肽瘤（VIPoma）综合征

• 生理机制：肿瘤分泌血管活性肠肽（VIP）
• 发病率：＜1%
• 诊断：VIP升高，常伴低钾
• 症状：慢性水样腹泻、体重减轻、电解质异常
• 治疗：支持治疗（补液和电解质），可行手术，不可行则按风险分类进行肿瘤导向治疗
• 手术切除或抗肿瘤治疗成功后症状通常缓解

神经系统

• 眼阵挛 - 肌阵挛 - 共济失调综合征（OMAS）
  • 生理机制：针对小脑/脑干的自身免疫
  • 发病率：2%
  • 诊断：主要临床诊断，有抗 - Hu/ANNA1抗体支持，脑脊液检查可异常
  • 症状：不规则多向眼球运动、肢体肌阵挛、共济失调、情绪/行为障碍
  • 治疗：紧急转诊神经科，抗肿瘤治疗或切除基础上加用免疫调节剂预后好；治疗方案有类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗，IVIG经随机试验研究，可采用逐步治疗，按风险分类治疗神经母细胞瘤，早期治疗改善预后；多学科服务（物理/职业治疗、神经心理转诊）；神经症状常持续，需长期多学科护理
• 兰伯特 - 伊顿肌无力综合征
  • 生理机制：针对神经肌肉接头钙通道的自身免疫
  • 发病率：罕见
  • 诊断：临床诊断
  • 症状：下肢近端无力、反射消失、自主神经功能障碍
  • 治疗：支持治疗，按风险分类进行神经母细胞瘤导向治疗